ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN CỦA KHÁNG SINH
Độc tính trên thận do thuốc chiếm tới 60% các trường hợp tổn thương thận cấp tính (AKI) ở bệnh nhân nằm viện và liên quan đến việc tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở cả người lớn và trẻ em. Độc tính trên thận có thể biểu hiện ngay sau khi tiếp xúc với thuốc như thuốc cản quang, hoặc sau vài ngày đến vài tuần (như thuốc chống viêm không steroid – NSAID hoặc kháng sinh aminoglycoside), hoặc chỉ sau khi tiếp xúc kéo dài với tác nhân gây độc (như phenacetin hoặc cyclosporine), với sự khác biệt lớn giữa các thuốc và biểu hiện độc tính trên thận của chúng.
Kháng sinh là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây độc tính trên thận do thuốc. Cơ chế gây độc tính trên thận do kháng sinh bao gồm tổn thương cầu thận, tổn thương hoặc rối loạn chức năng ống thận, tắc nghẽn ống thận xa và viêm thận kẽ cấp tính (AIN) qua trung gian phản ứng quá mẫn loại IV (loại chậm). Các biểu hiện lâm sàng của độc tính trên thận do kháng sinh bao gồm hoại tử ống thận cấp tính (ATN), viêm thận kẽ cấp tính (AIN) và hội chứng Fanconi.
Aminoglycoside
Aminoglycoside thường được sử dụng cho các bệnh nhiễm khuẩn gram âm nghiêm trọng và viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn. Aminoglycoside là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và có tác dụng hậu kháng sinh kéo dài. Độc tính với thận xảy ra khi dùng liều lặp lại thường xuyên, dẫn đến tăng tích tụ kháng sinh trong nhu mô thận. Trong số các aminoglycoside, độc tính với thận nhất là neomycin, tiếp theo là gentamicin, tobramycin và amikacin. Streptomycin dường như là thuốc ít độc với thận nhất.
AKI do aminoglycoside gây ra bao gồm ATN, thường xuất hiện sau 5 đến 7 ngày khi sử dụng thuốc. Thuốc cũng gây rối loạn chức năng ống thận gần, được gọi là hội chứng Fanconi, dẫn đến nhiễm toan chuyển hóa, hạ phosphat máu, glucose niệu, aminoacid niệu.
Các chiến lược phòng ngừa AKI do aminoglycoside gây ra bao gồm sử dụng aminoglycoside ít độc tính trên thận hơn, điều chỉnh liều theo độ lọc cầu thận, theo dõi thường xuyên nồng độ đáy thuốc và kéo dài khoảng cách dùng thuốc.
Vancomycin
Vancomycin là một loại kháng sinh glycopeptide đường tiêm tĩnh mạch sử dụng trong điều trị các bệnh nhân có nghi ngờ hoặc xác định nhiễm khuẩn xâm lấn do vi khuẩn gram dương, bao gồm cả Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA).
AKI từ vancomycin thường bao gồm ATN và AIN, xảy ra từ 4 đến 17 ngày sau dùng thuốc. ATN do vancomycin gây ra có liên quan đến thiểu niệu và tăng cấp tính creatinin huyết thanh. Ngoài ra, AIN do vancomycin gây ra sẽ biểu hiện dưới dạng AKI không thiểu niệu liên quan đến mủ niệu vô khuẩn, protein niệu không hư thận từ 7 đến 14 ngày sau khi dùng.
Với các triệu chứng có thể có phát ban, sốt và tăng bạch cầu ái toan; tuy nhiên, bộ ba triệu chứng này ghi nhận ở ít hơn 10% bệnh nhân bị AIN. Sinh thiết thận có phù kẽ và thâm nhiễm tế bào bạch cầu ái toan và tế bào lympho, nhưng đôi khi có thể cho thấy viêm kẽ thận dạng hạt.
Các yếu tố nguy cơ phát triển AKI bao gồm nồng độ đáy cao (>15 mg/l), thời gian sử dụng dài (>7 ngày), béo phì, bệnh hiểm nghèo và bệnh thận mãn tính tiềm ẩn.
Phòng ngừa AKI do vancomycin gây ra bằng cách theo dõi nồng độ thuốc đáy để tránh nồng độ vượt ngưỡng điều trị, tránh sử dụng các chất độc thận và duy trì đủ nước.
Beta-lactam
Beta-lactam là một nhóm kháng sinh phổ biến bao gồm penicillin, cephalosporin, carbapenem và monobactam. Trong số các dẫn xuất penicillin, nafcillin và methicillin có liên quan đến nguy cơ phát triển AIN cao nhất. Cephalosporin cũng liên quan đến AIN, thường thấy hơn ở cephalosporin thế hệ đầu tiên. AIN sẽ biểu hiện dưới dạng AKI không thiểu niệu, thường khoảng 8 đến 10 ngày sau khi tiếp xúc với thuốc, kèm theo mủ niệu, máu niệu và protein niệu mức độ thấp. Số ít trường hợp thấy tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng khác.
Trimethoprim-sulfamethoxazole
Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP/SMX) sử dụng trong điều trị và dự phòng nhiễm khuẩn gram dương và gram âm ở đường hô hấp, đường tiêu hóa và đường tiết niệu sinh dục. Tuy nhiên, TMP/SMX được biết là gây độc cho thận thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Trimethoprim cũng là “giả độc” vì nó là chất nền của chất vận chuyển anion hữu cơ-2, dẫn đến giảm tiết creatinin ở ống thận, gây ra tình trạng tăng creatinin huyết thanh từ 10% đến 28%. Sulfamethoxazole thường gây AKI thực sự từ AIN hơn và thường khởi phát tương đối nhanh và liên quan đến các triệu chứng dị ứng.
Một dạng AKI ít phổ biến hơn là do tắc nghẽn trong ống thận do kết tủa sulfamethoxazole, biểu hiện dưới dạng AKI thiểu niệu khoảng 7 ngày sau khi tiếp xúc, tương quan với sự lắng đọng các tinh thể trong nhu mô thận hoặc các tia tủy.
Các yếu tố nguy cơ phát triển AKI từ TMP/SMX là tăng huyết áp, đái tháo đường, liều sulfamethoxazole cao và giảm thể tích máu (làm tăng nguy cơ kết tủa ống thận). Có thể phòng ngừa bằng cách đảm bảo đủ nước và kiềm hóa nước tiểu.
Fluoroquinolon
Fluoroquinolone (FQ) là kháng sinh phổ rộng, được sử dụng để điều trị vi khuẩn gram âm đường ruột, mầm bệnh đường hô hấp và một số vi khuẩn gram dương. AKI có liên quan đến một số FQ như ciprofloxacin, còn levofloxacin và moxifloxacin ít gặp hơn.
AKI từ FQ thường là thứ phát sau AIN, nhưng cũng được báo cáo là gây ra ATN khi dùng quá liều và hiếm khi gây viêm thận kẽ dạng hạt và tinh thể niệu.
Các yếu tố nguy cơ phát triển tinh thể niệu bao gồm nước tiểu kiềm (pH > 6,8), sử dụng đồng thời thuốc chẹn hệ renin-angiotensin cũng như các yếu tố làm tăng nguy cơ kết tủa, bao gồm thể tích nước tiểu thấp và nồng độ thuốc cao.
Các biện pháp phòng ngừa bao gồm đảm bảo đủ nước, tránh nước tiểu kiềm, cũng như sử dụng các FQ ít liên quan đến AKI hơn, chẳng hạn như moxifloxacin hoặc norfloxacin.
Tetracycline
Tetracyclin là một nhóm thuốc phổ rộng bao gồm các vi khuẩn gram dương, gram âm và các vi khuẩn không điển hình, như Borrelia và Treponema. Độc tính trên thận do các kháng sinh này thường được báo cáo là tổn thương ống lượn gần dẫn đến hội chứng Fanconi. Rối loạn chức năng ống thận thường xuất hiện khoảng 1 tuần sau khi tiếp xúc với tetracyclin và dấu hiệu phổ biến nhất là hạ kali máu, cũng như phosphat niệu và glucose niệu. Rối loạn chức năng ống thận này thường cần khoảng 9 tuần để hồi phục.
Colistin
Colistin là một loại kháng sinh polymyxin đã được sử dụng để điều trị các vi khuẩn gram âm kháng nhiều loại thuốc nghiêm trọng, bao gồm Pseudomonas hoặc Klebsiella. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc bị hạn chế bởi độc tính thận.
Biểu hiện điển hình của AKI từ colistin xảy ra khoảng 5 đến 7 ngày sau khi tiếp xúc và nguyên nhân cơ bản của AKI từ colistin dường như là ATN. Các yếu tố nguy cơ của AKI bao gồm liều colistin hàng ngày cao (> 5 mg/kg), tuổi cao, mức độ nghiêm trọng của bệnh tiềm ẩn, các bệnh đồng mắc, chẳng hạn như bệnh thận hoặc gan mãn tính, và sử dụng đồng thời các độc tố thận, chẳng hạn như vancomycin.
Phòng ngừa AKI từ colistin bao gồm việc sử dụng liều lượng hợp lý, cần tránh sử dụng đồng thời vancomycin hoặc các thuốc độc thận khác và đánh giá bệnh nhân cẩn thận trước khi sử dụng.
| Nhóm thuốc | Hoạt chất | Cơ chế gây độc tính thận | Xử trí |
| Beta-lactam | Penicillin
Cephalosporin Carbapenem |
Tinh thể niệu và AKI, viêm kẽ thận cấp, viêm cầu thận do vi khuẩn | Đảm bảo thể tích máu bình thường
Điều chỉnh liều thuốc theo eGFR |
| Aminoglycosid | Gentamicin
Neomycin Amikacin |
Tổn thương ống thận cấp | Sử dụng liều cao – kéo dài khoảng cách liều (ODA)
Điều chỉnh liều thuốc theo eGFR |
| Quinolon | Ciprofloxacin
Levofloxacin Moxifloxacin |
Tinh thể niệu và AKI
Viêm thận kẽ cấp tính, bệnh thận tinh thể do thuốc |
Đảm bảo thể tích tuần hoàn bình thường
Tránh kiềm hóa nước tiều |
| Glycopepitd | Vancomycin | Tổn thương ống thận cấp | Điều chỉnh liều thuốc
Theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) |
| Polymyxin | Colistin | Tổn thương ống thận cấp | Cân nhắc sử dụng kháng sinh khác (nếu có thể)
Điều chỉnh liều thuốc Tránh sử dụng kéo dài |
Do đó phòng ngừa tổn thương thận cấp do thuốc cần lưu ý:
- Đánh giá chức năng thận ban đầu, xem xét trước khi kê đơn thuốc
- Tính toán và điều chỉnh liều dùng thuốc phù hợp với mức lọc cầu thận
- Tránh sử dụng đồng thời nhiều thuốc gây độc thận
- Sử dụng các thuốc có hiệu quả tương đương và có độc tính trên thận thấp hơn
Tài liệu tham khảo:
Campbell, Ruth E. et al., Overview of Antibiotic-Induced Nephrotoxicity. Kidney International Reports, Volume 8, Issue 11, 2211 – 2225
Cao Tạ Minh Toàn
– Khoa Dược – Bệnh viện Đa khoa Bưu Điện
