- Giới thiệu về carbapenem
Carbapenem là một kháng sinh diệt khuẩn thuộc nhóm beta-lactam, có phổ hoạt động rộng nhất và hiệu lực mạnh nhất chống lại các vi khuẩn gram dương và gram âm.
Các loại carbapenem thường được dùng phổ biến gồm meropenem, ertapenem và imipenem. Ngoài ra có các carbapenem ít thông dụng hơn như doripenem, panipenem, biapenem và tebipenem (uống).
Carbapenem thường được lựa chọn đầu tay trong điều trị:
- Viêm màng não do vi khuẩn(đặc biệt là meropenem)
- Viêm phổi mắc phải ở bệnh viện (Hospital-acquired pneumonia – HAP)và viêm phổi liên quan đến thở máy (Ventilator associated pneumonia – VAP) (imipenem/cilastatin hoặc meropenem)
- Nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương(meropenem)
Các chỉ định khác của carbapenem:
- Nhiễm trùng máu liên quan đến ống thông
- Nhiễm trùng do Klebsiella có nguy cơ nhiễm ESBL cao
- Nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp
- Một số bệnh nhiễm trùng do Pseudomonas aeruginosa
Cơ chế đề kháng:
- Ở vi khuẩn gram dương, khả năng kháng thuốc chủ yếu là do các protein gắn với penicillin bị biến đổi.
- Ở vi khuẩn gram âm, có 3 cơ chế kháng thuốc chính:
- Sản xuất beta-lactamase (hoặc carbapenemase), có tác dụng vô hiệu hóa thuốc trước khi phát huy tác dụng điều trị
- Sự biểu hiện quá mức của các bơm đẩy thuốc ra khỏi tế bào
- Hạn chế sự xâm nhập vào chất nguyên sinh thông qua đề kháng qua trung gian porin, đây là cơ chế đề kháng chính ở Pseudomonas aeruginosa
- Liệu pháp carbapenem kép
Đối với các vi khuẩn gram âm kháng carbapenem, hiện có rất ít lựa chọn điều trị bằng thuốc kháng sinh. Các chất ức chế beta-lactam/beta-lactamase mới (như ceftazidime/avibactam) nếu sử dụng không hợp lý có thể dẫn đến tình trạng kháng thuốc nhanh chóng. Phương pháp đơn trị liệu cho hiệu quả thấp và tình trạng kháng thuốc gia tăng, ngày càng có nhiều bằng chứng từ các nghiên cứu hồi cứu về hiệu quả của liệu pháp phối hợp trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm. Nhiều phác đồ điều trị phối hợp đã cho thấy khả năng cải thiện tỷ lệ sống và giảm tỷ lệ tử vong so với điều trị đơn trị, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiên lượng tử vong cao. Trong đó, các phác đồ phối hợp có carbapenem cho thấy hiệu quả hiệp đồng tốt và tỷ lệ kháng thuốc thấp.
Trong các phác đồ điều trị phối hợp này, liệu pháp carbapenem kép (Double Carbapenem Therapy – DCT) lần đầu tiên được áp dụng trên người để điều trị ba bệnh nhân tại Hy Lạp vào năm 2013.
Trước đó, vào năm 2011, Bulik và Nicolau lần đầu tiên đề xuất ý tưởng về liệu pháp carbapenem kép để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn Klebsiella pneumoniae sản xuất enzym Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), thông qua các thí nghiệm trong ống nghiệm và mô hình nhiễm trùng đùi chuột. Các nghiên cứu này đã xác nhận tác dụng hiệp đồng của các phác đồ DCT đối với K. pneumoniae sản xuất carbapenemase. Trong các phác đồ kết hợp đôi hoặc ba thuốc có meropenem để chống lại K. pneumoniae sản xuất carbapenemase, sự kết hợp giữa meropenem và ertapenem là chiến lược hiệu quả nhất trong các phác đồ kết hợp đôi. Sự kết hợp giữa ertapenem và doripenem làm giảm mật độ vi khuẩn một cách có ý nghĩa thống kê so với đơn trị liệu bằng doripenem trong mô hình đùi chuột nhiễm K. pneumoniae kháng carbapenem. Sự kết hợp giữa doripenem và ertapenem cũng cho thấy hiệu quả vượt trội so với chỉ dùng doripenem sau 72 giờ trong mô hình chuột bị suy giảm bạch cầu trung tính nhiễm K. pneumoniae sản xuất KPC gây nhiễm trùng ở đùi.
Năm 2013, Giamarellou và cộng sự báo cáo rằng liệu pháp carbapenem kép đã điều trị thành công cho ba bệnh nhân bị nhiễm trùng máu và nhiễm trùng đường tiết niệu do vi khuẩn Klebsiella pneumoniae sản xuất enzym KPC gây ra. Từ đó, DCT ngày càng được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng, bao gồm cả loạt ca, báo cáo ca bệnh, nghiên cứu đoàn hệ hoặc nghiên cứu bệnh chứng.
Một phân tích tổng quan có hệ thống của Yuan-yuan Li và các cộng sự đã đánh giá 21 nghiên cứu với 325 bệnh nhân (235 từ nghiên cứu đoàn hệ/bệnh chứng, 90 từ báo cáo/loạt ca), bao gồm những bệnh nhân bị nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm đa kháng (Multidrug-Resistant – MDR) và DCT được sử dụng để so sánh với các kháng sinh hiện có khác. Các loại nhiễm trùng bao gồm viêm phổi, nhiễm trùng máu, nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng trong ổ bụng, nhiễm trùng da, nhiễm trùng tại vị trí phẫu thuật và các loại khác. Các phác đồ điều trị đơn trị liệu hoặc phối hợp bằng colistin, tigecyclin và aminoglycosid (đặc biệt là gentamicin) đã được so sánh với liệu pháp carbapenem kép trên tất cả bệnh nhân. Các phác đồ DCT bao gồm ertapenem + meropenem và ertapenem + doripenem. Ertapenem được sử dụng với liều hàng ngày từ 1–2 g. Meropenem và doripenem được sử dụng mỗi 8 giờ với liều cao (2 g), chủ yếu theo phương pháp truyền kéo dài. Liều lượng được điều chỉnh theo độ thanh thải creatinin nếu chức năng thận bất thường.
Kết quả cho thấy DCT có hiệu quả như các loại kháng sinh khác trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm MDR, với đáp ứng lâm sàng và đáp ứng vi sinh tương tự, nhưng tỷ lệ tử vong thấp hơn.
Có 9 trường hợp tác dụng phụ được báo cáo: co giật (3 trường hợp), viêm màng não vô khuẩn (2 trường hợp), phát ban toàn thân (1 trường hợp), tăng bạch cầu ái toan (1 trường hợp), buồn nôn (1 trường hợp) và tăng natri máu (1 trường hợp).
Tác dụng hiệp đồng của các phác đồ DCT chủ yếu tập trung vào cơ chế kết hợp với ertapenem. Ertapenem được xem là kháng sinh nhạy cảm nhất với enzym KPC trong nhóm kháng sinh carbapenem. Có thể giải thích rằng ertapenem có ái lực ưu tiên với KPC và có khả năng “tiêu hao” enzym carbapenemase của vi khuẩn. Khi ertapenem kết hợp với một loại kháng sinh carbapenem khác, lượng KPC sẽ bị “tiêu thụ” theo thời gian, giúp kháng sinh carbapenem còn lại ít bị thủy phân hơn. Nồng độ của carbapenem thứ hai sẽ có hiệu quả tiêu diệt K. pneumoniae sản xuất KPC.
Các nghiên cứu của White và cộng sự cũng cho thấy DCT có tỷ lệ tử vong thấp hơn khi điều trị nhiễm trùng máu do CRE so với các phác đồ dựa trên polymyxin. Oliva A và cộng sự đã so sánh DCT kết hợp colistin với DCT đơn thuần trong điều trị 32 bệnh nhân mắc nhiều loại nhiễm trùng do K. pneumoniae kháng carbapenem gây ra. Kết quả không cho thấy DCT kết hợp colistin vượt trội hơn so với DCT đơn thuần, khi cả hai nhóm có tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và tử vong tương đương nhau.
Tổng thể, do có hiệu quả điều trị tương đương và tỷ lệ tử vong thấp hơn, DCT có thể được xem xét như một lựa chọn điều trị thay thế trong điều trị các nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc. Cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá rõ hơn về hiệu quả, độ an toàn và nguy cơ đề kháng carbapenem của DCT.
Người thực hiện: DS. Phạm Hoàng Uyên, Khoa Dược – Bệnh viện đa khoa Bưu Điện
TÀI LIỆU THAM KHẢO
- 2025. Carbapenems. Available from: https://www.dynamed.com/drug-review/antibiotics#GUID-9E93D491-6065-43E8-A9BC-6737F2027D8B
- White BP, Patel S, Tsui J, Chastain DB. Adding double carbapenem therapy to the armamentarium against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae bloodstream infections. Infect Dis (Lond). 2019;51(3):161-167. doi:10.1080/23744235.2018.1527470
- Li YY, Wang J, Wang R, Cai Y. Double-carbapenem therapy in the treatment of multidrug resistant Gram-negative bacterial infections: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2020;20(1):408. Published 2020 Jun 11. doi:10.1186/s12879-020-05133-0
- Rigatto MH, Ramos F, Barros A, et al. Double-, single- and none-carbapenem-containing regimens for the treatment of carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE) bloodstream infections: a retrospective cohort. J Antimicrob Chemother. 2022;77(11):3118-3125. doi:10.1093/jac/dkac292
